農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局關(guān)于征求《獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）》意見的通知

　　各有關(guān)單位：
　　為進(jìn)一步規(guī)范獸藥比對試驗工作，依據(jù)《獸藥管理條例》和《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》，我局組織修訂形成了《獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）》，擬自2024年6月1日起執(zhí)行，按照原要求進(jìn)行比對試驗的獸藥產(chǎn)品，于2024年5月31日前（含）在我部受理申請的，可繼續(xù)按原要求受理審查，正在進(jìn)行比對試驗且未受理申請的獸藥產(chǎn)品，按照修訂后要求執(zhí)行。
　　現(xiàn)公開征求《獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）》及執(zhí)行時間等意見，請于2023年12月27日將書面意見反饋我局藥政藥械處。
　　聯(lián)系方式：010－59192829；郵箱：syjyzyxc@agri.gov.cn
　　附件：1.獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）
　　2.獸藥比對試驗要求修訂說明
　　附件1
　　獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）
　　按照《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》規(guī)定，申請獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號需要實施的比對試驗包括生物等效性試驗和休藥期驗證試驗。生物等效性試驗應(yīng)按照有關(guān)部門發(fā)布的獸用化學(xué)藥品生物等效性試驗相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行；休藥期驗證試驗應(yīng)按照有關(guān)部門發(fā)布的《獸藥殘留消除試驗指導(dǎo)原則》、《獸藥殘留試驗技術(shù)規(guī)范（試行）》進(jìn)行。
　　一、比對試驗品種有關(guān)要求
　　（一）實行比對試驗管理的獸藥品種
　　按照科學(xué)合理、分類實施、逐步推進(jìn)的思路，依據(jù)中國獸藥典收載品種、獸藥注冊情況以及獸藥制劑性質(zhì)與特點，分期、分類實施比對，具體品種以農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布的比對試驗?zāi)夸洖闇?zhǔn)。列入比對試驗?zāi)夸洝⒉⑹蛰d于中國獸藥典的品種，按照比對試驗產(chǎn)品進(jìn)行管理。
　　（二）實行比對試驗管理獸藥品種的含量規(guī)格
　　原則上，受試品應(yīng)與參比品最高含量進(jìn)行比對，其他低含量規(guī)格不再進(jìn)行比對，但申請其他低含量規(guī)格獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號時應(yīng)同期提交低含量規(guī)格產(chǎn)品的藥學(xué)研究資料。
　　受試品可與參比品較高含量規(guī)格進(jìn)行比對，其他低含量規(guī)格不再進(jìn)行比對，進(jìn)行比對試驗的參比品含量規(guī)格確定后，高于其含量規(guī)格的不予批準(zhǔn)；若確定進(jìn)行比對試驗的參比品為最低含量規(guī)格，僅批準(zhǔn)該含量規(guī)格；若參比品只有一個含量規(guī)格的，則僅能與參比品批準(zhǔn)的規(guī)格進(jìn)行比對，僅批準(zhǔn)進(jìn)行比對試驗的含量規(guī)格。如批準(zhǔn)參比品增加含量規(guī)格的，受試品應(yīng)按照原程序提交藥學(xué)研究資料，申請增加含量規(guī)格的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號。
　　二、參比品、受試品有關(guān)要求
　　（一）參比品
　　原則上應(yīng)為原研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品。若原研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品不再銷售，則應(yīng)選擇市售合格的該品種主導(dǎo)產(chǎn)品，并由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布。中國獸藥典收載品種的參比品，由中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所遴選、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布。
　　參比品質(zhì)量由申請比對試驗的獸藥生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)，經(jīng)檢驗合格后方可進(jìn)行比對試驗。
　　（二）受試品
　　應(yīng)為符合中國獸藥典和企業(yè)獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的獸藥產(chǎn)品，并在獸藥生產(chǎn)企業(yè)獸藥GMP生產(chǎn)線上抽取。受試品經(jīng)省級獸藥檢驗機(jī)構(gòu)按照中國獸藥典和企業(yè)獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗合格后，方可用于比對試驗。
　　三、比對試驗靶動物有關(guān)要求
　　應(yīng)為參比品批準(zhǔn)使用的靶動物。本著比什么靶動物批什么靶動物的基本原則，獸藥生產(chǎn)企業(yè)可從參比品批準(zhǔn)使用的靶動物范圍選擇具體的靶動物種類開展比對試驗，未開展比對試驗的靶動物不予批準(zhǔn)。如批準(zhǔn)參比品增加靶動物的，受試品申請增加靶動物，應(yīng)按照原程序進(jìn)行比對試驗，不再提交藥學(xué)研究資料；參比品減少靶動物的，受試品仍可按原批準(zhǔn)的靶動物進(jìn)行比對試驗。
　　按照我部公告第330號要求，對中國獸藥典和獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編收載品種變更注冊增加靶動物的，其他獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按要求進(jìn)行比對試驗，申請增加靶動物。
　　四、比對試驗活動有關(guān)要求
　　受試品應(yīng)與參比品批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行比對。若采用臨床療效驗證試驗的，應(yīng)與參比品批準(zhǔn)靶動物的所有適應(yīng)證進(jìn)行比對試驗。若參比品批準(zhǔn)靶動物增加適應(yīng)證的，應(yīng)按照原程序進(jìn)行比對試驗，申請增加適應(yīng)證，不再提交藥學(xué)研究資料；參比品減少適應(yīng)證的，受試品仍可按原批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行比對試驗。具體適應(yīng)證比對要求，將在比對試驗?zāi)夸浄謩e明確。
　　（一）血藥濃度法生物等效性試驗要求
　　能夠用血藥濃度法進(jìn)行生物等效性試驗的制劑品種，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行血藥濃度法生物等效性試驗。進(jìn)行生物等效性試驗除應(yīng)遵循有關(guān)部門發(fā)布的獸用化學(xué)藥品生物等效性試驗相關(guān)指導(dǎo)原則之外，還應(yīng)注意以下幾點：
　　1.試驗設(shè)計。用家畜作為試驗動物的，一般選擇交叉設(shè)計。若藥物有很長的消除半衰期或者交叉設(shè)計時兩階段間的清洗期持續(xù)時間太長，以至試驗動物出現(xiàn)明顯的生理變化時，可選用平行設(shè)計。用雞作為試驗動物的，一般選擇平行設(shè)計。選擇平行設(shè)計的，試驗動物數(shù)量每組不少于30頭（只）。
　　2.給藥劑量。一般只做單劑量試驗。給藥劑量應(yīng)與臨床單次用藥劑量一致，通常選用參比品的最高給藥劑量進(jìn)行試驗。
　　3.其他注意事項。有關(guān)生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析、結(jié)果評價和研究報告內(nèi)容等按照有關(guān)部門發(fā)布的《獸用化學(xué)藥品血藥濃度法生物等效性試驗指導(dǎo)原則》執(zhí)行。
　　（二）臨床療效驗證試驗要求
　　不能采用血藥濃度法進(jìn)行生物等效性試驗的獸藥品種，應(yīng)進(jìn)行臨床療效驗證試驗。要求如下：
　　1.發(fā)病動物模型。一般使用人工發(fā)病動物。無法人工發(fā)病的，可使用自然發(fā)病動物進(jìn)行試驗。
　　2.試驗設(shè)計。一般采用3個處理的平行設(shè)計，即分為參比品組（陽性對照組）、受試品組（試驗組）和發(fā)病不給藥組（陰性對照組）。選擇自然發(fā)病動物模型時，可采用2個處理的平行設(shè)計，即分為參比品組（陽性對照組）、受試品組（試驗組）。
　　3.其他注意事項。每組動物數(shù)量、觀察指標(biāo)、統(tǒng)計分析和結(jié)果判斷，按照相關(guān)藥物類（抗菌藥物、抗寄生蟲藥物等）Ⅱ期或Ⅲ期臨床藥效評價試驗指導(dǎo)原則或其他指導(dǎo)原則有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
　　用于乳房炎防治的藥物可按抗菌藥物Ⅲ期臨床試驗指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行臨床療效驗證試驗。
　　（三）休藥期驗證試驗要求
　　生物等效性試驗反映的是制劑產(chǎn)品中活性藥物的吸收過程，不能反映藥物代謝及藥物/代謝物的消除。雖然兩個產(chǎn)品生物等效，也不能直接采用參比品的休藥期。因此，用于食品動物的產(chǎn)品還應(yīng)驗證受試品的休藥期是否與參比品相同或少于參比品休藥期天數(shù)。用于寵物的產(chǎn)品不必進(jìn)行。
　　對于需要休藥期驗證品種，注射劑需包含注射部位肌肉休藥期驗證，奶牛做比對試驗的產(chǎn)品，需增加奶牛棄奶期驗證。
　　休藥期驗證試驗可按照有關(guān)部門發(fā)布的《獸藥殘留消除試驗指導(dǎo)原則》、《獸藥殘留試驗技術(shù)規(guī)范（試行）》進(jìn)行，也可采用單一時間點法進(jìn)行。其中，單一時間點法是按照參比品的休藥期，設(shè)計一個受試品組，設(shè)置動物數(shù)10頭（只），在參比品休藥期時間點宰殺全部動物，測定靶組織中殘留標(biāo)示物的殘留量。棄奶期驗證試驗與休藥期驗證試驗相同，可采用單一時間點法進(jìn)行，設(shè)置奶牛20頭，按照有關(guān)部門發(fā)布的《獸藥殘留消除試驗指導(dǎo)原則》、《獸藥殘留試驗技術(shù)規(guī)范（試行）》取樣，測定牛奶中殘留標(biāo)示物的殘留量。
　　有關(guān)生物樣品采集、樣品分析方法的建立與確證、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析、結(jié)果評價和研究報告內(nèi)容等按照有關(guān)部門發(fā)布的《獸藥殘留消除試驗指導(dǎo)原則》、《獸藥殘留試驗技術(shù)規(guī)范（試行）》執(zhí)行。
　　五、其他相關(guān)要求
　　（一）在線抽樣量
　　受試品應(yīng)在產(chǎn)品生產(chǎn)線上抽取。抽樣量應(yīng)滿足產(chǎn)品質(zhì)量檢驗、生物等效性和休藥期驗證3個試驗的用量。
　　（二）比對試驗批準(zhǔn)內(nèi)容
　　審查合格的比對試驗獸藥產(chǎn)品，核發(fā)獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號、公布批準(zhǔn)的標(biāo)簽和說明書、核準(zhǔn)企業(yè)獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中，獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號、批準(zhǔn)的標(biāo)簽和說明書、批準(zhǔn)的靶動物可登陸“中國獸藥信息網(wǎng)”的“國家獸藥基礎(chǔ)信息查詢系統(tǒng)”查閱；核準(zhǔn)的企業(yè)獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由獸藥生產(chǎn)企業(yè)和中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所分別留存，相關(guān)監(jiān)管部門因工作需要可向獸藥生產(chǎn)企業(yè)和中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所索取。
　　（三）比對試驗標(biāo)識
　　審查通過比對試驗的獸藥產(chǎn)品，獸藥生產(chǎn)企業(yè)可在其標(biāo)簽和說明書右上角上印制“通過獸藥比對試驗審查”字樣，字體和顏色與獸藥通用名稱保持一致。
　　（四）獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號換號有關(guān)要求
　　按原要求進(jìn)行比對試驗的獸藥產(chǎn)品申請批準(zhǔn)文號換發(fā)的，按照本公告規(guī)定，如需保留批準(zhǔn)的所有靶動物，需對未進(jìn)行比對試驗的靶動物重新進(jìn)行比對試驗，申請換發(fā)時一并提交相關(guān)比對試驗資料；如無需保留批準(zhǔn)的所有靶動物，則提交換發(fā)申請時，僅批準(zhǔn)進(jìn)行了比對試驗的靶動物。
　　附件2
　　獸藥比對試驗要求修訂說明
　　一、必要性
　　2016年5月1日實施的新修訂《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》，重點創(chuàng)設(shè)了獸藥比對試驗制度，逐步提高獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號技術(shù)門檻，引導(dǎo)獸藥生產(chǎn)企業(yè)不斷強(qiáng)化產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究等技術(shù)工作，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)過7年多來，獸藥生產(chǎn)企業(yè)通過進(jìn)行比對試驗，獲批產(chǎn)品批準(zhǔn)文號205個，在現(xiàn)行有效文號數(shù)量中占比很小，比對試驗制度實施成效不明顯。
　　為進(jìn)一步規(guī)范和優(yōu)化獸藥比對試驗，引導(dǎo)獸藥生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注產(chǎn)品藥學(xué)研究、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究，我局組織對獸藥比對試驗要求進(jìn)行了系統(tǒng)修訂，形成了《獸藥比對試驗要求（修訂征求意見稿）》（以下簡稱“征求意見稿”）。
　　二、主要內(nèi)容
　　征求意見稿保持了原要求中的基本體例，主要對比對試驗品種、參比品與受試品、比對試驗靶動物等進(jìn)行了修訂。一是關(guān)于比對試驗品種和含量管理，不再局限于新獸藥、進(jìn)口獸藥注冊品種，擴(kuò)展到中國獸藥典收載品種，同時將受試品與參比品比對試驗的含量規(guī)格進(jìn)一步細(xì)化，便于企業(yè)自由選擇和實施。二是關(guān)于參比品與受試品質(zhì)量管理，明確了參比品、受試品質(zhì)量由申請比對的生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)，允許生產(chǎn)企業(yè)自建受試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為創(chuàng)新構(gòu)建獸藥標(biāo)準(zhǔn)管理體系提供依據(jù)。同時，明確參比品遴選和公布要求，解決生產(chǎn)企業(yè)難以獲得參比品的突出問題。三是關(guān)于比對試驗靶動物，明確了“比什么靶動物批什么靶動物”的原則，利于生產(chǎn)企業(yè)自由選擇比對，找準(zhǔn)企業(yè)競爭優(yōu)勢，為標(biāo)簽說明書具體化奠定基礎(chǔ)。同時，針對原研單位變更注冊減少靶動物的情形，明確比對試驗不受減靶影響。四是關(guān)于其他新增要求，明確了獸藥比對試驗批準(zhǔn)內(nèi)容包括了核發(fā)的文號、批準(zhǔn)的具體化標(biāo)簽說明書、批準(zhǔn)的靶動物、核準(zhǔn)的該品種企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并說明了查詢和索取途徑；增加了比對試驗標(biāo)識，允許通過比對試驗取得文號的產(chǎn)品，在標(biāo)簽說明書標(biāo)注“通過獸藥比對試驗”字樣，區(qū)別于常規(guī)獸藥產(chǎn)品，提高生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行比對積極性。
　　特此說明。